2型糖尿病（T2D）已成为全球公共卫生领域中增长最快的挑战之一，全球成年患者数量已超过5.37亿，过去20年内该数字增长了三倍以上。作为一种以胰岛素抵抗为核心病理特征的疾病，目前的临床干预手段主要集中在控制高血糖，但对该疾病发生发展的深层分子机制仍缺乏系统性的理解，限制了突破性治疗策略的开发。

研究表明，N-乙酰转移酶（murine NAT1（mNAT1）和人 NAT2（hNAT2））与胰岛素敏感性存在显著关联，但其具体作用机制尚未明确。NAT1的缺失会导致细胞内亚精胺（spermidine）水平降低，而亚精胺作为一种天然多胺，具有多种健康益处，与衰老相关的疾病防治以及寿命延长密切相关。然而，亚精胺在胰岛素抵抗和糖尿病进展中的作用仍需进一步探究。

在此背景下，中国科学院上海有机化学研究所的袁钧瑛团队与单冰、朱正江合作，在《Nature Cell Biology》上发表了题为“亚精胺介导的acetylhypusination调节RIPK1以抑制糖尿病的发生和进展”的研究成果。研究的核心发现是，mNAT1和hNAT2对受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）进行调节，涉及一种新型的翻译后修饰——乙酰羟丁胺化（acetylhypusination），该修饰能有效抑制RIPK1的激活进而减少细胞死亡和炎症反应。

在实验中，研究人员通过补充亚精胺给NAT1缺失的小鼠，提高了这些小鼠的生理状态，降低了RIPK1介导的细胞死亡以及糖尿病表型。这项研究揭示了血管病变在糖尿病发生和发展中的重要作用，同时也指出抑制RIPK1激酶可能是治疗T2D的一种潜在策略。

为了深入了解NAT1缺失对糖尿病的具体影响，研究团队构建了多种基因敲除小鼠模型。在全身及内皮细胞特异性Nat1敲除的小鼠中，他们观察到了胰岛素抵抗、体重增加和脂肪细胞肥大等症状，补充亚精胺或抑制RIPK1后，这些症状得到了改善。这表明RIPK1在NAT1缺失导致的胰岛素抵抗中发挥了关键作用。

在代谢层面，研究者们对小鼠的血浆进行了代谢组学分析，发现NAT1缺失导致血浆中多种代谢物的显著变化。这些变化涉及到多种重要的代谢路径，抑制RIPK1可以使部分代谢物水平恢复正常。这表明RIPK1不仅参与了胰岛素抵抗的形成，还对维持正常代谢功能至关重要。

研究还发现，内皮细胞中Nat1的缺乏会导致血管病变。在小鼠的胰腺和肾脏中，观察到了血管完整性损失、内皮细胞和周细胞的丢失、以及炎症反应增强，这些变化与糖尿病肾病等晚期糖尿病并发症密切相关。抑制RIPK1则能有效减轻这些血管病变，表明RIPK1在预防和治疗糖尿病血管并发症方面有重要的临床潜力。

在临床样本的分析中，研究者们发现，接受冠状动脉搭桥手术的T2D患者血管组织中亚精胺水平显著下降，同时在糖尿病肾病患者的肾脏活检中，RIPK1处于激活状态。这一发现进一步证实了亚精胺和RIPK1在人类糖尿病进展中同样重要。

这项研究揭示了mNAT1、亚精胺和RIPK1之间复杂的调控关系，并阐明了RIPK1在T2D发病与进展中的关键作用。研究结果显示，RIPK1介导的血管内皮细胞死亡和炎症对糖尿病的发生具有重要影响，并促进了糖尿病并发症的进展，从而使得RIPK1成为治疗代谢紊乱和糖尿病的关键靶点。这为未来开发新疗法提供了希望。

人生就是博-尊龙凯时，期待通过调节RIPK1的活性，开发针对RIPK1的抑制剂，改善胰岛素抵抗，减轻血管病变，从而为更多糖尿病患者带来新的治疗希望。此篇研究使用了AntibodySystem的Anti-Hypusine抗体（Hpu24）进行Western blot分析，进一步支持了研究的可靠性与深度。

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